淋巴瘤微课堂华氏巨球蛋白血症的规范化 [复制链接]

为分享淋巴瘤治疗指南更新及前沿进展，提高淋巴瘤规范化诊治水平，“大咖淋距离”淋巴瘤微课堂正式启动。第十三期微课堂邀请了上海医院侯健教授、中国医院（血液学研究所）易树华教授、医院王鲁群教授、医院朱华渊教授，共同探讨WM的规范化治疗。

WM的规范化治疗

易树华教授

LPL/WM是一种非常少见的疾病，发病率在亚洲人群中约为0.03~0.04/10万人，预计大陆年新发病例为例。并非所有WM均需治疗，1/2的患者诊断时没有临床症状，随后中位3年可能都不需要接受治疗；1/10的患者可能在随后10年不需要接受治疗，无症状患者每3-6个月随访一次即可。LPL/WM的治疗指征包括B症状、症状性高粘滞血症、周围神经病变、器官肿大、淀粉样变、冷凝集素病、冷球蛋白血症、疾病相关的血细胞减少、髓外病变特别是中枢神经系统病变、巨大淋巴结或有疾病转化证据。单纯血清IgM升高不是本病治疗指征，若血细胞减少考虑是自身免疫性因素所致，首选糖皮质激素治疗，无效再针对原发病治疗。

根据NCCN指南治疗推荐，WM治疗首选参加设计良好的临床研究，若无临床研究，优选的治疗方案包括BR方案、BTK抑制剂、RCD方案和VRd方案。其他治疗方案还包括苯达莫司汀单药、硼替佐米±R、硼替佐米+地塞米松、卡非佐米+R+地塞米松、克拉屈滨±R、CHOP-R、氟达拉滨±R、FCR、RCP、R单药等。

BR方案诱导治疗初治WM的StilNHL-研究显示，BR方案PFS达69.5个月，显著优于R-CHOP方案的28.1个月；StilNHL7-维持治疗研究显示只接受BR维持治疗患者中位PFS65.3个月，能够获得很好的疗效。在BR、RCD及BDR对比的回顾性研究中，BR方案ORR98%，EFS4.5个月，TTNT未达到，均显著优于RCD和BDR方案，三个方案在3年OS方面没有显著差异。另一项Dana-Farber的回顾性研究也显示出BR方案在WM治疗中的优势。

本中心进行的RCDvsBCD用于初治MM患者随机对照研究显示，RCD与BCD在ORR方面没有显著差异，但RCD组VGPR以上疗效比例显著高于BCD方案，PFS及OS也更优。因此整体RCD方案较BCD方案更优。

R-CHOP方案不是WM治疗的优选，在CP-R，CVP-R及CHOP-R治疗WM疗效比较的回顾性研究中，三种疗法ORR无显著差异，但R-CHOP组和R-CVP组中性粒细胞缺乏性发热、治疗相关的神经病发生率显著高于R-CP方案。

以免疫调节剂为基础的治疗方案中，沙利度胺+R方案ORR72%，取得了非常好的疗效；来那度胺+R的方案有81%的患者因红细胞下降而终止治疗，ORR50%，MRR25%，疗效不佳。

靶向治疗时代，伊布替尼作为首个BTK抑制剂进行了大量临床研究，伊布替尼治疗初治/复发难治性WM患者的研究中，ORR均在90~%，MRR约为70~80%，VGPR20%左右。伊布替尼治疗复发/难治患者5年PFS54%，5年OS87%，其中MYD88/CXCR4突变状态会影响伊布替尼治疗患者的PFS，仅MYD88突变的患者5年PFS71%；MYD88和CXCR4双突变患者5年PFS34%，中位PFS42个月；MYD88与CXCR4均未突变的患者中位PFS5个月。二代BTK抑制剂泽布替尼靶点结合更精确，在伊布替尼与泽布替尼治疗复发/难治或未经治疗伴MYD88突变的WM患者头对头临床研究中，两组在ORR及VGPR率方面没有显著差异，但泽布替尼CR+VGPR率28.4%，疗效更优，同时副作用更小。在MYD88野生型的WM患者中，泽布替尼单药治疗VGPR率可达26.9%，与MYD88突变型患者疗效相当，在临床治疗方面有重大意义。

总体而言，LPL/WM作为惰性淋巴瘤预后较好，但与其他惰性淋巴瘤疗效对比中整体预后仅优于MCL排在倒数第二位，因此还有许多工作需要进行。本中心5年内生存相比10年前有了显著的提高，但仍需要进一步努力。LPL/WM作为惰性淋巴瘤终将复发，但我们可以通过达到较深的缓解深度延长PFS时间。伊布替尼治疗6月或以上时PR/以上缓解与WM患者更好的PFS显著相关，不同化疗方案达到VGPR以上疗效，PFS可达75个月，较PR疗效的42.6个月延长了近33个月，因此达到VGPR以上疗效能够显著延长患者下次治疗时间，深度缓解是我们追求的目标。

为了达到深度缓解，本中心设计了泽布替尼+伊沙佐米+地塞米松的ZID口服联合靶向治疗初治WM的临床试验，蛋白酶体抑制剂可靶向浆细胞，BTK抑制剂可靶向B细胞，通过联合用药达到全口服、可停药、深度缓解的目的，同时避免泽布替尼的耐药，预期能够获得较好的疗效。此外，本中心针对初治WM患者还有RCD对比BCD、以及TID方案两项临床试验，针对复发/进展患者有伊布替尼、ICP-及国产BCL2抑制剂等3项新药临床试验。

（王鲁群教授医院）

过去我们认为WM是一种罕见的血液系统疾病，但在实际的临床工作中WM患者并不罕见，可能存在未诊断或归于其他科室的患者。目前指南推荐了一些首选的治疗方案，虽然都存在相应的局限性，但在耐受性、疗效、生存获益及患者生命质量方面都比之前有了较大的进步。BR方案是一个非常好的治疗选择，总体缓解率较高，但在高龄患者中骨髓抑制作用可能较明显。靶向药物对复发难治的患者5年PFS可达54%，如果这类二三线的药物一线应用可能获得更优的PFS1，同时WM也是BTK抑制剂获批的适应证。对于年轻患者而言，BR方案是标准的一线治疗方案；对于老年人，BTK抑制剂单药或联合利妥昔单抗是很好的选择。伊布替尼与泽布替尼的头对头研究总体疗效相当，但泽布替尼在VGPR以上疗效的患者中存在一定优势，PFS可能更长，患者生活质量更优。加上BTK位点结合的持久性和特异性，*副反应相对更轻，因此对老年不能耐受化疗的患者泽布替尼联合或不联合利妥昔单抗可以作为一线选择。MYD88和CXCR4突变也可能影响BTK抑制剂的疗效，泽布替尼在MYD88野生型患者中疗效更优，在患者未进行MYD88或CXCR4突变检测时，盲选泽布替尼治疗的有效率可能更高。除此之外，还可以考虑RCD、BCD或易教授设计的ZID等临床试验，BTK抑制剂联合蛋白酶体抑制剂或免疫调节剂，可能对复发难治的患者有更出色的疗效。StilNHL7-探索了WM的维持治疗，证明BR方案维持治疗能够获得PFS和OS的获益，BTK抑制剂在患者可耐受的情况下进行维持患者总生存也可能获益，但维持治疗的剂量仍需进一步探索。

（朱华渊教授医院）

在临床用药过程中，我们会结合患者临床表现以及年龄、合并症、耐受性、经济条件、治疗意愿等进行个体化治疗。既往我们较多使用RCD方案，但现在BR方案已成为主流治疗趋势。BR方案治疗肾功能损害患者剂量调整仍需考量，在应用利妥昔单抗后患者肾功能可能出现一过性恶化，RCD方案整体起效较慢，缓解深度不足，早期快速缓解可能与后期PFS等指标的改善具有一定相关性。由于WM是一个长程惰性的疾病，维持治疗尚无明确的推荐，但我们可以在后期根据患者具体指征进行维持治疗的选择，如本中心有对PR状态IgM水平较高的患者采用沙利度胺或利妥昔单抗维持治疗，新药BTK抑制剂引入后也可以进行维持治疗的探索。

（易树华教授中国医院）

WM治疗方案没有绝对的优劣，组要需要根据患者不同的一般情况或疾病特点进行选择，例如肾损伤的患者选择硼替佐米的联合治疗可能更合适，能够达到疾病的快速缓解，改善患者一般状况；IgM非常高的患者也不适用利妥昔单抗，可以用BTK抑制剂或蛋白酶体抑制剂快速降低IgM，缓解疾病症状。目前维持治疗尚无明确的临床试验支持，BR方案维持治疗可延长PFS，但未达到统计学差异。若患者未达到较好的缓解深度，可进行维持治疗，约有30%的患者在维持治疗过程中缓解深度能够进一步提高。BTK抑制剂诱导+维持治疗的时长通常为2年，但应用时间更长疗效也可能更好，因此BTK抑制剂使用时间也是一个问题。CXCR4抑制剂初步报道的实验室数据较优，但目前还没有相应的临床数据，联合伊布替尼可能增加治疗的敏感性。

（侯健教授上海交通大医院）

通过本次小规模探讨，我们分享了WM的规范化诊疗以及治疗的最新进展，其中伊布替尼、泽布替尼、阿卡替尼等靶向新药的使用尤为重要。感谢易树华教授的经验分享，也感谢王鲁群教授、朱华渊教授的互动，希望大家有所收获。