病案学习CART治疗复发难治弥漫大 [复制链接]

复发/难治（R/R）非霍奇金淋巴瘤（NHL）是临床上需要迫切解决的难题之一。目前CAR-T细胞免疫治疗已被美国FDA批准治疗R/RNHL。研究表明部分弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者在应用CAR-T治疗后，3个月可获得部分缓解，6个月时可达到完全缓解。近来，哈尔滨医院的王树叶教授就一例CAR-T治疗R/RDLBCL的病例探讨CAR-T治疗R/RDLBCL的疗效及治疗过程中细胞因子释放综合征的对应策略，详情如下。

背景

据报道，约50%的非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者初治耐药或缓解后复发而不能治愈。因此，复发/难治NHL已成为临床上需要迫切解决的难题之一。

CAR-T细胞免疫治疗原理及疗效

CAR-T细胞免疫治疗是一种靶向免疫治疗，通过基因工程技术把特异识别肿瘤细胞表面靶标分子的单链抗体模块、传递和放大识别肿瘤细胞信号的模块和迅速启动T淋巴细胞杀伤肿瘤细胞能力的启动模块融合在一个分子上，通过慢病*转染体系将上述分子转导至自身（或供者）T淋巴细胞，被武装的T淋巴细胞称为CAR-T细胞，具有特异识别、杀伤肿瘤细胞的能力，回输至患者体内发挥抗肿瘤作用。据报道在CAR-T细胞在有些肿瘤中可达%的反应率和高于50%的完全缓解（CR）率。CAR-T技术在血液系统疾病的治疗中颇有成效，目前CAR-T细胞免疫治疗技术已被美国FDA批准治疗难治复发淋巴瘤。研究表明部分弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者在应用CAR-T治疗后，3个月可获得部分缓解，6个月时可达到CR。

CAR-T治疗过程中细胞因子释放综合征（CRS）的处理

尽管CAR-T治疗淋巴瘤的疗效惊人，但大多数病人在CAR-T细胞回输后，会出现因细胞因子释放而出现的全身炎症反应，表现为发烧，肌肉酸痛，血压下降等。尽管这是CAR-T细胞在体内出现疗效的反应之一，但严重的细胞因子释放风暴会危及生命危险。大部分患者在得到积极处理后，能在短期内缓解，恢复正常；少数患者会出现中枢神经系统*性和脱靶副作用，严重时可危及生命。细胞因子释放综合征（CRS）的严重程度分级见表1。

表1：细胞因子释放综合征（CRS）的严重程度分级

接下来通过一个病例，探讨CAR-T治疗复发DLBCL的疗效以及治疗过程中CRS的特点及处理。

病例详情

患者王某，女，52岁，-07-17因“发现腋窝肿块2月余”就诊。左腋下淋巴结穿刺活检组织病理结果示，镜下送检淋巴结结构破坏，见中等大小—较大淋巴样细胞浸润，细胞椭圆形；免疫组化:CD3(-)，CD20(+)，CD79a(+)，ki67(+，50%)，CD21(细胞+)，CD10(-)，bcl-6(+)，mum1(+),CD5(-)，CyclinD1(-)，CD23(-)，CD2(NS)，CD7(-)，CD43(-)，病理诊断倾向DLBCL（非生发中心免疫表型）。综合患者的症状、体征和淋巴结活检组织病理结果，诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤（III期A组）.于-10-07开始化疗，先后予R-CHOP方案治疗6疗程，美罗华巩固治疗2次，评价疗效为接近CR，2月后双侧腋窝淋巴结较前增大，予二线方案R-DICE化疗3疗程，后间断予美罗华+COP方案等维持，评估疗效为疾病稳定。年4月，患者出现发热、周身疼痛，颈部、腋窝淋巴结明显肿大，头部多发包块，再次入院，骨髓穿刺见少量淋巴瘤样细胞，提示疾病进展，拟行CAR-T治疗。予FC方案预处理后，-04-19行CD19CAR-T细胞治疗，分三次输注（拟序贯CD22CAR-T保存），输注量为：-04-19输入25%，-04-20输入30%，-04-21输入50%。回输后3h患者出现发热，体温37-38℃，予物理降温，24h后再次发热，体温达39.3℃，伴寒战，监测生命体征，血压：/mmHg，心率：94次/分，呼吸：22次/分，予退热药物对症处理，后间断低热，第三天患者体温仍持续39.0℃，血压/50mmHg,血IL-6水平持续增高，予雅美罗4支，地塞米松1支，温度逐渐下降。后间断发热，给予物理降温，及服用退热药物均自行缓解。期间患者主诉颈部淋巴结疼痛，针刺样，间断性，可自行缓解。按照CRS的分级标准，此患者为II级。CD19CAR-T治疗期间监测CD19拷贝数、炎性指标、细胞因子和血常规等动态变化，详见表2。CAR-T治疗前后全身淋巴结的情况见下表3。

表2：CD19CAR-T治疗过程中检测指标的动态变化

表3：CD19CAR-T治疗前后患者全身淋巴结情况

总结

现患者持续CR4个月，ECOG评分完全正常。此病例提示我们，CAR-T治疗复发难治DLBCL疗效显著，且通过密切监测、及时对症处理，CAR-T回输后的CRS可得以控制。在临床工作中，CAR-T为DLBCL患者提供了一种相对安全和有效的治疗手段。

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