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克唑替尼对ALK融合基因阳性脑转移肺癌患 [复制链接]

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乳腺癌的治疗经历了从肿瘤分期到免疫组化表型再到分子病理诊断的发展过程。目前乳腺癌治疗是基于分子分型的治疗。脑是乳腺癌常见的转移部位,分子分型能否指导脑转移治疗还不明确。来自澳大利亚彼得麦克卡勒姆癌症中心的ClairePhillips等对不同分子分型乳腺癌脑转移的治疗进行了综述,文章发表在TheBreast杂志上。

脑转移(BM)影响肿瘤患者生活质量及生存期。美国每年新发脑转移20万例,其中乳腺癌占10%~15%。与历史数据比较,乳腺癌BM发病率在增加,原因可能是系统治疗有效率提高和MRI普遍开展。按照分子分型,三阴性(TNBC)、HER2阳性、激素受体阳性(HR+)的晚期乳腺BM发生率分别为25~46%、30~55%和10%,中位OS分别为6个月、20个月和10个月。

预后因素

主要预后因素是PS评分和分子分型。乳腺癌脑转移预后评分(BrGPA)被认为是目前最佳的预后工具。年龄对预后也有影响,但作用小,病灶个数与预后无关。脑转移大小和部位的预后价值还不明确,尽管脑转移灶体积大,放疗控制率下降,但对生存影响还未见报道。因脑干转移多无法手术或放疗时剂量强度下降,是预后较差的转移部位。

分子分型

分子分型不同,脑转移发生率和预后不同。可分为TNBC、HER2阳性和HR+三个亚型。

1.TNBC亚型

TNBC倾向于发生脑转移。从早期肿瘤到发生脑转移时间短,初诊时脑转移发生率较其他亚型高,脑转移常发生于化疗耐药颅外病灶进展时,放疗后脑转移易复发。TNBC脑转移的中位OS为6个月,其中PS评分高为9个月,而PS评分差为3个月。

2.HER2阳性亚型

HER2阳性亚型易出现脑转移,在颅外病灶控制或进展情况下都可能发生脑转移。后线抗HER2治疗对脑转移有效。HER2阳性脑转移特点是多发体积小病灶,常伴软脑膜转移。PS评分好患者预期生存期较长。

3.HR+亚型

是预后较好亚型。脑转移初诊时发生率低,常在多线治疗后出现。HR+脑转移预期生存期15~17个月。

脑转移微转移风险

脑转移灶个数及分子表型和发生隐匿性脑转移的风险关系还不清楚。回顾性研究提示,SRS治疗1年后TBNC、HER2阳性和HR+颅内治疗失败率分别为79%、36%和47%。失败和原脑转移灶数目、颅外病灶情况和全身治疗的关系未见报道。

脑转移治疗手段

1.全脑放疗(WBRT)

WBRT是一种局部治疗手段,对脑组织放疗强度中等。对于不适合SRS或手术的多发有症状BM及软脑膜转移,WBRT是重要的姑息治疗手段,多数患者能从治疗中获益。

WBRT近期不良反应包括乏力、头痛、恶心、呕吐、脱发、严重的中耳炎。治疗后2~4个月出现短期记忆力下降,特别是老年患者。长期对认知功能有影响。保护海马区WBRT可避免对认知功能损害,海马区放疗剂量降低后该区域脑转移发生率为4.5%。因为认知功能损害多发生在1年后,建议预期生存期超过1年患者使用保护海马区WBRT。

2.立体定向放射治疗(SRS)

SRS剂量为正常脑放疗剂量的1~5倍,适用于3cm以下肿瘤,特殊部位可扩大到4cm。

SRS几乎可用于所有部位脑转移,*性与肿瘤部位和放疗剂量有关。急性不良反应较少,可能短期导致脑水肿加重,但是颅外症状少见。SRS完成9~12个月后,约20%~25%出现放疗相关坏死,但多数无症状,有症状放疗相关坏死发生率<10%。

3.手术

现代神经外科技术进展很快,术后并发症发生率低,回顾性数据表明91%患者术后神经症状缓解。术后并发症包括神经损伤、感染、切口愈合困难和麻醉相关*性。对于占位效应明显、中线偏移、病灶超过3cm、PS评分高且颅外病灶控制患者外科手术可获益。

4.系统治疗

对脑转移有效的化疗药物有卡培他滨、铂类、微管抑制剂、替莫唑胺、甲氨蝶呤等。靶向药物有TDM-1、免疫检查点抑制剂、卡培他滨联合拉帕替尼等。放疗可能增加药物敏感性。

治疗建议

1.无症状者不推荐行脑MRI筛查。对于PS评分好的患者,脑转移诊断和治疗后建议每3个月行1次脑影像学检查,特别是小的多发脑转移而未行WBRT者。

2.脑MRI是脑转移,特别是软脑膜转移最佳的影像学检查手段,可以提供更多的预后信息。但是,强化CT对于检测病情和临床治疗决策已经足够。

3.皮质醇激素是缓解颅内压增高相关症状的主要药物。除中线偏移、严重血管性水肿或脑干压迫,无症状脑转移不需要激素治疗。根据症状滴定激素剂量,剂量越低副反应越低。

4.不需要预防性使用抗癫痫药物,癫痫发作时可考虑使用。切除责任病灶癫痫症状可缓解。有紧急神经症状的可优先考虑外科切除。

5.多学科队伍包括放疗、神经外科和肿瘤内科,对于新发孤立脑转移和治疗进展脑转移适合多学科讨论。治疗结果要反馈回来。

治疗决策

根据分子分型治疗乳腺癌脑转移的临床证据和指南有限,乳腺癌脑转移如何治疗呢?ASTRO有不分瘤种的脑转移治疗指南。ASCO有关于HER2+乳腺癌脑转移指南,但针对TNBC和HR+目前还没有。

虽然针对乳腺癌BM缺乏高级别证据,但基本可按照以下框架处理(见表1)。

表1乳腺癌脑转移的治疗框架

特点

问题

第一步患者特点

PS评分

预期生存期?手术是最好选择吗?无症状时对BM进行治疗吗?

症状

合并症

适合手术

抗凝治疗?抗血小板治疗?

第二步疾病特点

分子亚型

可能自然病史?预期生存期?

颅外疾病

存在?没有?进展?

系统治疗

几线治疗?其他治疗方法?对颅外、颅内病灶有效性?

个数

1个、≤4个、大于4个?

大小

是否考虑手术?SRS适合吗?

位置

手术可能性?

水肿程度

轻度、中度、还是需要处理?

初诊还是进展

以前治疗?

治疗举例

1.PS评分差(KPS70)

KPS70乳腺癌脑转移预期生存期短,有症状和无症状脑转移推荐最佳支持治疗。与SRS比较,可考虑WBRT,因为简单且易于操作。多数患者颅外病灶处于进展状态,不建议化疗。对于PS评分差时间短且由脑转移病灶引起的患者,若切除后可使PS评分一定程度恢复,可考虑手术切除。

2.PS评分好

(1)TNBC,BrGPA评分0~2分

预后差,预计生存期3.4~7.7个月,建议WBRT。对大的症状责任病灶可考虑手术切除。在颅外病情控制时可考虑SRS,不建议不联合WBRT单独的SRS,因为其他部位失败几率高。不建议系统治疗替代放疗或手术。

(2)HER2阳性,BrGPA评分2.5~4分

预计生存期15.1~25.3个月,对于个数有限的脑转移避免早期WBRT,但是多少个脑转移适合WBRT还不清楚。SRS或外科手术可以适用于复发或新发脑转移。对于软脑膜转移和多发小的适合WBRT。对于HER2乳腺癌,抗HER2治疗后脑转移进展缓慢,对于无症状小体积的脑转移可考虑观察。对于初诊患者选择放疗、手术还是系统治疗是未来研究的重要方向。WBRT后脑转移进展患者,系统治疗可能有效,再次WBRT前可考虑系统治疗。

(3)HE+乳腺癌,BrGPA评分0~2分

预计生存期7.7到25.3个月。对该类患者脑转移数据最少,对于颅外病灶控制或进展缓慢时可推迟WBRT时间,对于脑转移个数超过4个患者可接受WBRT。

结论

尽管乳腺癌脑转移治疗数据有限,但是体力评分和分子分型是影响治疗选择的最重要因素。多学科合作和合理化治疗流程对特殊患者是有帮助的。应对不同分子分型乳腺癌脑转移开展前瞻性临床研究,为脑转移患者确立合理治疗选择和治疗顺序,以便延长生存期。

*译者注:目前临床上放疗进展后脑转移一般不考虑手术治疗,除非是伴随严重症状的责任病灶。

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编辑:汪小鱼

题图来源:Shutterstock

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北京什么酒渣鼻医院好 http://disease.39.net/bjzkbdfyy/210116/8596231.html

作者:刘雨桃,王子平,胡兴胜,李峻岭,郝学志,石远凯

单位:中医院北京协和医学院内科

肺癌在全世界范围内是最常见的恶性肿瘤之一,同时死亡率也最高.目前,恶性肿瘤的综合治疗取得了显著的进步,但晚期非小细胞肺癌(NSCLC)仍是不能治愈的疾病,5年生存率仅为4%。脑部是晚期肺癌最常见的转移部位之一,随着肺癌发病率的上升以及影像学诊断技术的进步,脑转移的发生率也在逐年增加,有研究发现,恶性肿瘤诊断时脑转移的发生率为8.5%~9.6%,其中肺癌脑转移的发生率最高,为16.3%~19.9%,其次是恶性黑色素瘤,肾癌,乳腺癌以及大肠癌。早期NSCLC术后5年的脑转移发生率为10%(CT,MRI),根据RECIST1.1标准进行疗效评价,之移发生率为10%,以往研究发现脑转移患者预后很差,中位生存时间为2.7~3个月,1年生存率仅为10%~20。

近20年来,随着对肿瘤细胞分子生物学研究的深入,NSCLC分子靶向治疗也取得了显著的进展。目前,应用NSCLC治疗的第2个靶点是间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因,采用不同种族NSCLC肿瘤标本进行的前期研究显示,ALK融合基因重排的发生率仅为2.6%~6.7%。克唑替尼是目前国内唯一上市的ALK抑制剂,对ALK融合基因阳性晚期NSCLC的有效率为65%~74%,无进展生存时间(PFS)为7.7~10.9个月。有研究发现ALK融合基因阳性晚期NSCLC的脑转移发生率为15%~35%,在治疗过程中脑转移发生率可达60%。但截至目前,作者尚未见专门针对ALK融合基因阳性NSCLC脑转移的前瞻性临床研究。本试验对中医院内科收治的14例ALK融合基因阳性NSCLC脑转移患者使用克唑替尼单药治疗的疗效进行了回顾性分析,为晚期NSCLC脑转移患者的靶向治疗提供临床参考。

1纳入标准及检测方法

纳入标准/p>

有细胞学或病理学证据,伴有脑转移的NSCLC(按照IASLC第7版非小细胞肺TNM临床分期标准);接受过至少28d克唑替尼治疗,mg,每天2次;具有客观疗效评估依据,根据实体瘤疗效评价标准(RECIST)1.1版进行疗效评估;临床资料完整。

检测方法/p>

所有入选患者均接受过荧光原位杂交(FISH)方法检测ALK融合基因,部分患者接受过PCR方法检测EGFR基因突变状态。

在本回顾性研究当中,纳入了年4月–年7月在中医院内科治疗的14例。

收集治疗前1个月内影像学资料作为基线,克唑替尼治疗1个月后进行首次影像学复查(包括CT,MRI),根据RECIST1.1标准进行疗效评价,之后每2个月定期进行影像学复查及随访。PFS定义为自克唑替尼治疗开始至出现有客观证据证明疾病进展或任何原因导致患者死亡的时间。总生存(OS)定义为自克唑替尼治疗开始到任何原因导致死亡的时间。脑转移肿瘤进展时间(TTP)定义为自克唑替尼治疗开始到脑转移病灶进展的时间。1年生存率定义为自克唑替尼治疗开始计算生存时间满1年的患者比率。数据截止时仍存活的患者或未登记死亡日期的患者,以病历记录的最后日期作为截止日期。随访截止时间为年4月,*副反应按常见不良反应事件评价标准3.0标准进行评价。

所有数据应用SPSS19.0统计软件处理,对生存时间分析应用Daplan-Meier,LogranK和COX回归进行显著性检验和多因素分析;以双侧P0.05为具有显著性差异。

1一般资料

符合上述入选标准的患者共14例(表1),中位年龄46岁(31~68岁)仅,有2例患者既往有吸烟史,分别为18和22包年,其余患者均无吸烟史,ECOG评分1分的患者有10例,3例患者ECOG2分,另外1例ECOG3分,病理类型以腺癌为主,1例患者为腺鳞癌,13例腺癌中有4例(30.8%)含有印戒细胞癌成分。有11例患者接受了EGFR基因检测,均为野生型,所有患者均接受过含有铂类方案的化疗,只接受过一线化疗有5例,其余9例接受过二线,三线的化疗。有11例患者在克唑替尼上市前应用过表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗,包括吉非替尼和厄洛替尼。其中4例患者EGFR-TKI疗效评价为稳定(zSD),其余7例(63.6%)患者评价均为进展(PD),没有完全缓解(CR)或部分缓解(PR)病例,评价为SD的4例患者中位PFS2.5个月,最长1例PFS也仅为4个月。

2治疗情况及疗效评价

全组患者均接受了至少28d的克唑替尼mg每天2次口服治疗,患者疗效评价CR0例,PR10例(71.4%),SD3例(21.4%),PD1例(7.1%)客观有效率(ORR)71.4%,疾病控制率(DCR)92.9%。

对脑转移病灶评价发现,CR0例,PR8例(57.1%),SD5例(35.7%),PD1例(7.1%),ORR57.1%,DCR92.9%,有2例患者整体疗效评价为PR,但脑转移病灶评价为SD。

在接受克唑替尼治疗前,有8例患者接受过脑转移病灶的治疗,包括全脑放疗,立体定向放疗和手术,治疗结束至开始克唑替尼治疗的中位间隔时间是3.9个月,其中4例患者在脑放疗结束后的2周内开始克唑替尼治疗,接受过脑转移治疗的8例患者在克唑替尼治疗后有5例评价PR,3例评价SD,ORR62.5%,DCR%,而未接受过脑转移治疗的6例患者,有3例评PR,2例评SD,1例评价PD,ORR50.0%,DCR83.3%。

3生存情况

全组患者的中位PFS为8.7个月(1.2~17.6个月,见图1),进行Daplan-Meier法分析后发现,ECOG评分对PFS有显著影响,不同年龄、性别、是否有吸烟史、EGFR基因状态以及既往化疗方案数对PFS的影响无统计学差异(表2),全组患者中位OS17.6个月(8.3~23.3个月),1年生存率为78.6%。COX多因素分析显示,ECOG评分是明显改善总生存期的独立预后因素(P=0.),而不同年龄、性别、吸烟史、EGFR基因状态以及既往化疗方案数对总生存期的影响无显著统计学差异。

14例患者中有1例评价尚未达PD,13例患者均有客观证据评价PD,其中9例患者是由于出现脑转移新病灶或原有脑转移病灶增大评价PD,其余3例在颅外病灶PD后继续治疗时出现了脑转移进展,12例脑转移进展患者TTP为6.3个月,脑转移进展后所有患者继续接受克唑替尼治疗,有6例患者同时接受了全脑放疗或立体定向放疗,继续接受克唑替尼治疗的中位时间为5.2个月(2.8~15.6个月),全组患者接受克唑替尼治疗的中位时间是18.1个月。

4相关*副反应

本组患者最常见的1?2级*副反应主要包括腹泻(71.4%,10?14),视觉障碍(64.3%,9?14),便秘(64.3%,9?14),转氨酶升高(57.1%,8?14),食欲减退(57.1%,8?14),恶心(57.1%,8?14)和呕吐(42.9%,6?14),仅有1例患者出现3级的转氨酶升高并因此调整剂量为mg,每天2次口服,其余患者未出现3?4级的*副反应,其他发生率低于30%的1?2级*副反应还包括乏力,肌酐清除率下降,无症状的QTs间期延长,水肿和中性粒细胞减少,无治疗相关死亡病例。

恶性肿瘤脑转移在肺癌中的发生率最高,而且脑转移患者预后很差,中位生存时间仅2.7~3个月。脑转移的标准治疗是根据脑转移病灶个数选择手术或放疗,放疗包括全脑放疗和立体定向放疗。内科治疗方面目前推荐的晚期NSCLC标准一线和二线化疗分别是以铂类为基础的第3代化疗药物联合方案和以多西他赛,培美曲塞为代表的化疗方案,以往观点认为化疗药物很难透过血脑屏障,因此化疗对脑转移的治疗疗效备受争议。但近期研究发现肺癌发生脑转移时血脑屏障已有破坏,化疗药物如培美曲塞可以透过血脑屏障而使脑转移患者临床获益,有效率达40%~41.9%。随着分子生物学的发展,分子靶向治疗已成为NSCLC治疗的重要手段,分子靶向药物也为NSCLC脑转移的治疗提供了新的方法,有研究发现包括厄洛替尼在内的EGFR-TKI能通过血脑屏障,可用于NSCLC脑转移患者的治疗,EGFR敏感突变NSCLC脑转移患者,接受EGFR-TKI治疗有效率可达11.7%~87.8%,PFS为9.0~14.5个月。也有研究对治疗ALK融合基因阳性NSCLC的抑制剂克唑替尼对脑转移的疗效进行了探讨,有研究发现克唑替尼透过血脑屏障的比率很低,很难达到脑脊液中的有效剂量浓度。Cozta等对临床试验中脑转移患者接受克唑替尼治疗的疗效进行了回顾性分析,克唑替尼进行的PROFILE5和7临床试验共入组例ALK融合基因阳性NSCLC,其中例(31%)患者在治疗前已存在脑转移,其中例在克唑替尼治疗前已接受过脑放疗,未接受过脑部治疗患者12周时的ORR为18%,DCR为63%,颅内病灶DCR为56%,颅内病灶中位TTP为7个月,已接受过脑部治疗患者12周时的ORR为33%,DCR为65%,颅内病灶DCR为62%,颅内病灶中位TTP为13.2个月,治疗前未诊断脑转移患者的中位TTP是9.8个月,其中有20%的患者在克唑替尼治疗中诊断新发脑转移。

本研究共纳入14例ALK融合基因阳性NSCLC患者,中位年龄46岁,既往大部分研究发现ALK融合基因患者的中位年龄均较ALK阴性者低,与本研究ALK融合基因患者比较年轻的结果相一致,与EGFR基因突变患者临床特征相似的是,ALK融合基因也更多见于不吸烟或轻度吸烟的患者人群,本研究85.7%的患者既往没有吸烟史,也与上述研究结果相符。

从疗效上看,本组患者脑转移病灶单独评价发现,ORR57.1%,DCR92.9%。接受过脑转移治疗的8例患者在克唑替尼治疗后有5例评价PR,ORR62.5%,明显高于Cozta等报道已接受过脑部治疗患者12周时33%的ORR,主要原因考虑与4例患者在脑放疗结束后的2周内即开始克唑替尼治疗,放疗也在其中发挥了一定的作用有关。本组12例脑转移进展患者TTP为6.3个月,而在脑转移进展后所有患者仍继续克唑替尼治疗,该结果与Cozta等报道的颅内病灶中位TTP7个月的结果接近,上述研究还发现,进展后继续克唑替尼治疗的中位时间是19.3周,也与本研究进展后继续治疗中位时间为5.2个月相近,以上结果提示,在克唑替尼治疗中脑转移进展的患者,继续克唑替尼治疗仍能获益。本研究还发现,脑转移患者在接受克唑替尼治疗中的进展多数情况下还是由于颅内原有病灶进展或出现新的脑转移病灶,因此提示临床医生对已存在颅内转移的患者应在克唑替尼治疗中密切

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