李小秋关于淋巴瘤分类的一些新认识 [复制链接]

促使淋巴瘤分类演进的动力

长期以来，淋巴瘤的分类一直处于动态变化状态，促使其不断演进的主要动力就是临床实践的需求以及日积月累的知识更新。例如，近年来，人们愈发认识到年龄、部位、特殊的临床表现等诸多因素对于淋巴瘤、特别是一些特殊类型的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和发生于儿童的某些肿瘤的生物学行为有着明显的影响，深入研究发现这些肿瘤大多具有独特的免疫表型或遗传学改变，因此，在年分类中，它们都被作为独特病种或暂定类型列出。同时，临床治疗上的进步也对淋巴瘤分类提出了更多、更高的期望。对于高侵袭性肿瘤，危险度评估和预后相关性分子指标亟待筛选。对于相对惰性且低危的肿瘤，探讨更为合理的命名方法和更为保守的处理原则也在情理之中。此外，分子靶向治疗也已由单一的抗CD20的单克隆抗体逐渐扩展到针对特定遗传学异常[如间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因异常等]和信号途径（如B细胞受体以及NF-κB、mTOR信号路径等）的诸多药物。标准化、个体化和分子水平诊疗时代的到来，必然会对淋巴瘤常见类型的进一步分层分析、特别是有关发病机制方面的研究提出更高的要求。

另一方面，研究方法，特别是细胞遗传和分子生物学技术的进步，也为人们深化对淋巴瘤的认识以及完善其分类提供了必要的条件和保障。更多新抗体被应用于免疫组织

化学和流式细胞分析，人们得以更精确地观察免疫系统在正常和病理状态下的表型特点。众多商业化探针的面世，也使得应用荧光原位杂交（FISH）在石蜡包埋组织检测各种遗传学异常成为常规技术。高通量遗传学和分子生物学研究（如阵列比较基因组杂交、基因表达谱分析等）曾对某些肿瘤（如DLBCL）分类的演进起到至关重要的作用。第二代全基因组测序作为一种全方位检测遗传异常（特别是某些重要的基因突变）的新技术，应用于淋巴瘤发病机制和分类研究的前景也被看好。

淋巴肿瘤形成的早期病变与惰性克隆性淋巴组织增生

与其他系统相似，淋巴系统肿瘤的发生、发展和类型的转化也是一个在环境和遗传学因素参与下的多步骤过程。但相比其他系统，淋巴肿瘤形成（lymphoidneoplasia）过程中早期病变的识别更为困难。此外，长期以来，人们普遍认同淋巴瘤没有“良性肿瘤”的观点，这可能与淋巴细胞具有循环流动的特性（肿瘤也相应具有播散性而不固定于某一解剖部位）有关。但是，最近有研究显示，在某些淋巴瘤发生的早期阶段，伴有遗传学异常、单克隆增生的肿瘤细胞可以局限于相应正常细胞分布的组织学部位而不侵犯相邻结构，即构成所谓“原位淋巴瘤”。这部分病变的恶性潜能通常十分有限。迄今为止，得到公认的“原位淋巴瘤”主要包括原位滤泡性淋巴瘤（FLIS，也称为滤泡内肿瘤形成）和原位套细胞淋巴瘤（MCLIS）这两种形式。前者是指其余均正常的淋巴结或结外淋巴组织中出现孤立、散在的滤泡被具有t(14;18)且强表达bcl-2和CD10蛋白的单克隆性B细胞程度不等地殖入。而后者则是指具有t(11;14)和CD5、cyclinD1蛋白异常表达的B细胞局限分布于滤泡套区内层的早期病变。滤泡性淋巴瘤（FL）相关的某些遗传学异常（如BACH2、TNFRSF14等）在FLIS中亦有检出。最近一项研究显示，有t(14;18)的记忆B细胞必须反复返回生发中心并获得额外致瘤性打击后才导致FL的发生，在此过程中，会形成FLIS样病变。FLIS/MCLIS可以和明显的FL/套细胞淋巴瘤（MCL）乃至非克隆相关的淋巴瘤成分组合存在或序贯发生。但是，绝大部分不伴明显淋巴瘤（OL）成分且无相应病史的“原位淋巴瘤”病例不会进展为OL，预后故而较好。“原位淋巴瘤”的处理原则主要依据有无合并OL，对于合并OL的患者，原位病变应视作肿瘤的早期累犯，并按OL类型进行治疗，对于不合并OL的患者，可予以观察随访。

与“原位淋巴瘤”相似的情形还包括原发于十二指肠的FL、健康成人外周血中伴有t(14;18)的单克隆循环性记忆B细胞以及单克隆性B细胞淋巴细胞增多症（MBL）和意义不明的单克隆性γ球蛋白血症（MGUS）等。前二者均有t(14;18)，但并无发展为播散性病变或OL的风险。部分MBL/MGUS病例尽管与慢性淋巴细胞性白血病（CLL）/浆细胞肿瘤有着相似的免疫表型乃至遗传学改变，进展为后者的几率却非常低。有趣的是，最近有学者发现，MBL也有对应的组织学病变，表现为CLL样细胞局限性累犯淋巴组织但不破坏其结构，也不会导致其明显肿大，这种早期病变的预后显著优于CLL/小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL），作者称之为“意义不明的CLL/SLL样细胞组织累犯”。

事实上，相当一部分克隆性B、T或NK细胞淋巴组织增生性病变发生组织学或临床高度恶性转化的潜能十分有限，患者接受保守治疗甚至不作临床干预也有较好的结局。这包括部分幽门螺杆菌相关、但无遗传学异常的胃部早期黏膜相关淋巴组织（MALT）结外边缘区淋巴瘤、分化良好的髓外浆细胞瘤、原发性皮肤CD30+T细胞淋巴组织增生性疾病（PCCD30+LPD）以及近年来提出的原发性皮肤CD4+小/中T细胞淋巴瘤、耳型惰性CD8+LPD、NK细胞淋巴瘤样胃肠病和儿童型FL/边缘区淋巴瘤等疾病。有关PCCD30+LPD的新进展包括皮肤间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）相关的6p25.3/IRF4这一遗传学异常的发现和淋巴瘤样丘疹病新亚型（D和E型）的报道。前者在30%的原发性皮肤ALCL和20%系统性ALK－ALCL中有检出。原发于头颈区黏膜以及乳房植入物相关的ALCL也均为相对惰性的肿瘤，生物学行为更接近PCCD30+LPD，而与其他部位发生的ALK－ALCL明显不同。充分了解这些惰性淋巴瘤/LPD的生物学特性至关重要，在临床实践中，尤其应注意避免对其过度诊断和过度治疗。

侵袭性淋巴瘤

DLBCL是侵袭性淋巴瘤的代表类型之一，包括了一组生物学高度异质的肿瘤，对于这组疾病如何更合理地分类一直备受人们