外周T细胞淋巴瘤诊治进展 [复制链接]

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组侵袭性强、预后差的疾病，常规化疗疗效不佳，复发或进展（R/R）率高。近年来，新药治疗R/RPTCL取得了良好进展。单克隆抗体、表观遗传调控药物、信号通路抑制剂、免疫检查点抑制剂等新药单药在临床试验中显示出一定疗效。本文从PTCL预后评估、初治PTCL治疗、复发/难治PTCL治疗等角度介绍外周T细胞淋巴瘤诊治进展，供读者参考。

PTCL预后评估指导精准治疗

PTCL病理亚型较为多样，根据版WHO淋巴瘤病理分类，可按照起病部位将其主要分为淋巴结外、骨髓起病为主；淋巴结外、皮肤起病为主（CTCL）；淋巴结起病为主；淋巴结外、其他部位起病为主等。其中淋巴结起病为主的PTCL有PTCL-非特指型（PTCL-NOS）、ALK+系统性间变性大T细胞淋巴瘤（ALK+sALCL）、ALK-系统性间变性大T细胞淋巴瘤（ALK-sALCL）以及血管免疫母性T细胞淋巴瘤（AITL）等。PTCL异质性较强且缺少克隆特性，因此容易误诊。例如，相关文献报道约有三分之一的PTCL-NOS会被诊断为其他亚型。而未来利用分子特征或许可以帮助我们更加精准地识别形态学上未能精确分类的PTCL。

在预后方面，从西班牙的一项多中心回顾性研究中我们可以发现，例PTCL患者中，PTCL-NOS亚型预后最差，而PTCL-TFH（滤泡辅助T细胞）亚型预后相对最好。与其他类型肿瘤相同，PTCL中相关驱动基因突变以及生长信号的异常活化对其发生发展具有重要作用。去年的ASH会议上报道的相关研究表明，DNMT3A突变能、可用于预测不同亚型PTCL的临床预后。不论是AITL还是PTCL-NOS，合并DNMT3A突变的患者预后均较差。而在间变大细胞淋巴瘤（ALCL）中，ALK阴性的患者预后较差，不过存在DUSP22重排的ALK阴性ALCL患者，其临床预后则较好，甚至与ALK阳性ALCL患者的预后相似。此外，合并TP63异常的患者，这部分患者的预后同样较差。

初治PTCL的治疗：ECHELON-2研究改变临床实践

对于初治PTCL，除了ALK+ALCL之外，其他亚型PFS和OS均较差，5年OS率也不足50%，这部分患者既往主要以CHOP或CHOP样方案作为一线治疗选择。CHOP或CHOP样方案虽然近期疗效尚可，但5年OS率仅为30%左右。ECHELON-2研究的成功，在一定程度上改变了PTCL一线治疗的整体策略。该研究表明，对于CD30阳性的PTCL患者，维布妥昔单抗联合CHP方案能够显著改善未经治疗PTCL患者的PFS与OS，去年ASH大会上更新的该研究的5年随访结果表明，维布妥昔单抗联合CHP方案降低了患者30%的疾病进展风险、28%的死亡风险。亚组分析结果显示，sALCL亚组患者获益更为显著。从安全性角度而言，患者长期随访耐受性良好、安全性可控。ECHELON-2研究中，部分患者后续接受自体干细胞移植作为维持治疗，结果显示，接受巩固移植的患者初始治疗的疗效更好。

基于目前越来越多的研究证据，一线自体移植在PTCL治疗中的价值不断得到认可。瑞典一项多例患者的回顾性研究表明，一线自体移植能显著改善PTCL患者的5年PFS及OS。那么初治PTCL年轻患者究竟是该做自体移植（autoSCT）还是异基因移植（alloSCT）?年ASCO大会报道的一项研究提示，接受autoSCT与alloSCT在EFS、PFS或OS之间没有显著差别。此外，尽管alloSCT能更好的控制肿瘤但移植相关*性和死亡率更高，因此目前对于初治PTCL患者而言，临床上更推荐患者接受autoSCT。此外，今年发表在JCO上的一项来自法国/德国的随机研究，在首次缓解的PTCL年轻患者中比较了allo-HCT与auto-HCT，中期分析显示，allo-HCT无生存优势。不过需要指出的是，对于高危的、晚期的NK/T细胞淋巴瘤、侵袭性NK细胞白血病、肝脾T细胞淋巴瘤等侵袭性亚型的T细胞淋巴瘤，allo-HCT依然具有一定的意义。

复发/难治PTCL的治疗：联合用药是未来研究方向

除ALK+ALCL亚型外，各亚型PTCL复发或难治性患者存活率低，中位生存时间约为5至6个月。由于PTCL频发表观遗传学突变，因此组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂如西达本胺在PTCL中展现出了一定的疗效。目前国内外指南均将HDAC抑制剂纳入PTCL二线治疗推荐。此外，维布妥昔单抗的关键二期研究也表明，其用于CD30阳性R/RsALCL，5年OS可以达到60%。

值得注意的是，PTCL，尤其是R/RPTCL可能存在PI3K、mTOR通路的过度激活，因此PI3Kδ/γ抑制剂如Duvelisib在R/RPTCL中展现出了一定的疗效。PRIMO研究的结果表明，25例进入Duvelisib剂量扩展阶段的患者，ORR达到52%，CR达到了36%，其后续研究值得期待。Tipifarnib是一种强效选择性法尼基转移酶抑制剂，其在26例AITL患者中的分析结果表明，对于先前已接受中位数为3种治疗的患者群体，该药的ORR达到了约50%，在携带杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）突变的患者中ORR达到70%，CR达到了40%。基于此，FDA授予了Tipifarnib治疗T细胞淋巴瘤的快速通道资格。

总体而言，尽管目前在PTCL的二线及以上治疗中探索的新药众多，但是总体而言，单药治疗疗效并不十分理想。未来期待更好的药物组合方式以及新药和传统化疗的联合，以进一步提高疗效。

总结

PTCL由于分子生物学特征异质性强，预后较差。常用的CHOP以及CHOP样方案的疗效欠佳。对于CD30阳性的PTCL，一线首选为维布妥昔单抗联合CHP方案可以改善患者的预后。此外，造血干细胞移植仍然是潜在的治愈手段，尤其是对于高危的患者，应考虑CR后接受造血干细胞移植。

对于R/RPTCL,目前可及的单药不多，且疗效有限。新药及其联合方案正在开展一系列尝试：HDAC抑制剂联合阿扎胞苷、普拉曲沙或PD-1单抗的探索目前显示出可观的疗效；维布妥昔单抗及其联合化疗或新型靶向药物的治疗方案也正在进行积极的探索；新药如Tipifarnib、ALK抑制剂、JAK/SYK及PI3K通路抑制剂、去甲基化药物等为R/RPTCL的治疗提供了新的探索方向。相信随着对PTCL信号通路、治疗靶点认识的不断深入，PTCL患者的治疗效果及预后将不断改善。