NEJMldquo年度A [复制链接]

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种少见类型的目前仍不可治愈的B细胞淋巴瘤，约占所有非霍奇金淋巴瘤的3%～6%。初始治疗缓解率高，但易复发，总体预后差。近日，美国临床肿瘤学会（ASCO）于JCO杂志[1]发布了《年度ASCO临床肿瘤进展报告》，报告总结了年度最具价值最具突破性的临床肿瘤进展。其中，评估KTE-X19（一种自体抗CD19CAR-T细胞疗法）在复发难治性MCL患者疗效及安全性的ZUMA-2研究[2]入选。那么，该研究中KTE-X19这个CAR-T疗法究竟为MCL患者带来了怎样的疗效呢？其安全性又如何？请跟随小编，来看看吧！

研究背景

近年来，抗CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗在复发或难治性侵袭性B细胞淋巴瘤患者中显示出不错的疗效。在ZUMA-1研究中，axicabtageneciloleucel治疗难治大B细胞淋巴瘤患者中，随访39个月后有47%的患者存活，中位生存期为25.8个月。更早的一项研究显示，采用CAR-T细胞疗法治疗1例MCL患者显示了良好的疗效，随访至在该研究截止日期。该患者完全缓解持续了17个月以上。

外周血中白血病细胞含量高的患者在制造CAR-T细胞产品的起始材料中可能有相对较少的T细胞，从而可能导致制造失败。KTE-X19是一种抗CD19CAR-T细胞疗法，在制造过程中产生，去除循环中表达CD19的恶性细胞，用于白血病或MCL患者。这些细胞的去除减少了抗CD19CAR-T细胞在体外制造过程中可能的活化和衰竭。考虑到使用BTK抑制剂治疗后复发或难治性MCL的患者预后非常差，开展了一项多中心、开放标签、Ⅱ期ZUMA-2试验，以评估复发或难治性MCL患者使用KTE-X19的疗效及安全性。

研究方法

入组条件:R/RMCL成年（≥18岁）患者,免疫组化确认为MCL，cyclinD1（+）或t（11；14），ECOG评分为0～1,既往治疗1～5种,其中包括以蒽环类或苯达莫司汀为基础的化疗方案，抗CD20抗体，BTK治疗（伊布替尼或阿卡替尼），要求BTKi不是最后的治疗方案，患者没有致BTKi耐药的疾病。淋巴计数≥1×/L。所有患者进行白细胞单采术去制备KTE-X19，选择性的减瘤化疗（环磷酰胺mg/m2/d；氟达拉滨30mg/m2/d）在输注KTE-X19前5天、前4天和前3天，然后以2×CAR-T细胞数/体重（kg）的目标剂量单次输注KTE-X19。在白细胞单采后和研究者酌情进行减瘤化疗前,对于高肿瘤负荷患者接受地塞米松、伊布替尼或阿卡替尼桥接治疗。主要终点是由独立审查委员会根据lugano标准评估的客观缓解率[ORR，完全缓解（CR）+部分缓解（PR）]。次要终点是缓解持续时间（DOR）、无进展生存（PFS）、总生存（OS）、不良事件（AE）发生频率、血液中CAR-T细胞水平以及血清细胞因子水平、疗效和安全性分析、欧洲五维健康量表（EQ-5D）评估变化。

结果

从年10月24日至年4月16日，共74例患者入组并行白细胞单采术，71例患者（96%）成功制造出了KTE-X19,68例患者（92%）使用了KTE-X19。从分血到输注KTE-X19的平均时间为16天。有3例患者未行KTE-X19制备，其中1例患者由于深静脉血栓形成未行血细胞单采、1例因疾病进展致死亡，另1例退出试验。2例成功制造了KTE-X19的患者在接受减瘤化疗前死于病情进展。1例患者接受减瘤化疗后出现房颤排除出组。截至年7月24日，主要疗效分析患者的中位随访时间为12.3个月（范围7.0～32.3）。

表1.患者的基线特征

入组的第一批患者（60例）随访7个月，经独立的放射审查委员会评估，ORR为93%，CR率为67%（图1a）。在所有74例患者中，ORR为85%，CR率为59%。在有高危因素患者亚组中，ORR也是一致的。达到中位初始缓解时间为1.0月，达到中位CR时间为3.0月。在最初为PR或疾病稳定（SD）的42例患者中有24例患者（57%），包括21例部分缓解和3例SD的患者，中位随访时间2.2个月后也达CR。另17例患者到数据截止日期时仍然治疗有效，未出现疾病进展或复发。到数据截止日期，所有患者中57%持续缓解，78%CR状态（图1b）。PFS、OS的12个月估计值分别为61%、83%（图1c、图1d）。亚组分析显示，6个月PFS在各个包含危险因素的亚组间是一致的。

图1.首批60例患者的ORR、DOR、PFS、OS

图2.亚组分析ORR

所有68例接受治疗的患者均发生了不同级别的不良事件，99%患者发生≥3级的不良事件（表2）。最常见的≥3级的不良事件是血细胞减少（94%）和感染（32%）。≥3级的血细胞减少包括中性粒细胞减少（85%），血小板减少（51%）和贫血（50%）。在使用KTE-X天后，共有26%的患者出现≥3级血细胞减少，包括中性粒细胞减少（16%）、血小板减少（16%）和贫血（12%）。91%的患者出现细胞因子释放综合征（表3）。无患者死于细胞因子释放综合征。大多数病例为1级或2级（76%）不良事件，≥3级占15%。对于细胞因子释放综合征的治疗，59%的患者接受托珠单抗，22%接受糖皮质激素治疗，16%接受血管加压素治疗。输注后细胞因子释放综合征发生的中位时间为2天（范围：1~13天）;≥3级细胞因子释放综合征的发病间隔为4天（范围：1~9）。所有事件均在11天内控制。

表2.68例患者的不良事件

63%的患者发生神经事件（表3），无患者死于神经事件。1例患者出现4级脑水肿，经积极治疗完全康复。对于神经系统事件的处理，26%的患者接受托珠单抗，38%接受糖皮质激素治疗。任何级别的神经事件发生的中位时间为7天（范围1~32天）；≥3级神经系统事件发生的相应间隔时间为8天（范围5~24天）。神经系统事件的中位持续时间为12天，43例患者中有37例（86%）事件完全消失。接受KTE-X19治疗的16例患者（24%）死亡，主要死于进展性疾病（14例，21%）。2例患者（3%）出现5级不良事件，包括因减瘤化疗引起的肺炎（1例）以及减瘤化疗和KTE-X19治疗引起的葡萄球菌血症（1例）。

表3.68例患者的细胞因子释放综合征和神经系统事件

讨论与结论

BTKi治疗耐药的复发或难治性MCL，预后差，既往多项研究显示疗效差，中位总生存率为5.8个月，在ZUMA-2试验中，KTE-X19治疗60例复发或难治性MCL患者中，ORR达93%，CRR达67%，该研究中大多数患为BTK抑制剂治疗后复发。在74例意向治疗分析中，ORR达85%，CRR达59%，单次输注KTE-X19就达到很好的效果。在主要疗效分析中，57%的患者和78%的CR的患者在中位随访12.3个月后持续缓解。在亚组分析中，对包含高危因素的患者，KTE-X19依然有效，预示着KTE-X19可能使预后较差的患者获益。与其他CAR-T细胞疗法一样，该试验疗法导致了严重的危及生命的*性事件，与之前抗CD19CAR-T细胞治疗侵袭性B细胞淋巴瘤患者的研究报告一致。

[1]SonaliM.Smith,KerriWachter,etal,ClinicalCancerAdvances:ASCO’sReportonProgressAgainstCancer[J].JClinOncol,Feb2;JCO.doi:10./JCO.20..

[2]WangM,MunozJ,GoyA,etal.KTE-X19CART-CellTherapyinRelapsedorRefractoryMantle-CellLymphoma.NEnglJMed;(14):-.