ESMO滤泡淋巴瘤临床实践指南 [复制链接]

滤泡淋巴瘤的诊断应基于手术标本或淋巴结切除的组织学活检结果。如果患者的淋巴结难以进入（如腹膜后淋巴结），应进行组织芯活检以评估可能的淋巴结转移。应注意滤泡淋巴瘤的异质性，如果样本量不够则组织芯活检可能难以评估组织学分期，则需要重新进行评估。细针抽吸活检的可靠性不足以进行早期诊断。

组织学报告应根据现行WHO分级进行诊断，滤泡淋巴瘤的分级基于高倍视野HPF下中心母细胞的平均数。IIIb级滤泡淋巴瘤视为侵袭性淋巴瘤，治疗措施也一样；I、II和IIIa级滤泡淋巴瘤则按惰性疾病治疗

初始分期应该非常完善，因为后续治疗措施非常依赖于分期，尤其是患者中仅占10%–15%的I期和II期患者。初始诊断检查应包括骨髓穿刺和足够大小（至少20mm）标本的组织学活检，以及胸部、腹部和颈部CT。PET-CT可以提高淋巴结和结外病灶分期的诊断精准度，因此建议在滤泡淋巴瘤的常规分期中使用（IV,C），但此时则不需要单独CT扫描。在累及野放疗之前必须行PET-CT扫描以确认是局部发病的I/II期滤泡淋巴瘤。其他诊断时需要的检查见下表

为了进行预后预测，学者建立了FLIPI指数

在低肿瘤负荷的I-II期滤泡淋巴瘤患者中，以放疗为基础的治疗（累及野放疗，24–30Gy)是首选的治愈性措施。2x2Gy放疗计划虽然疗效稍差，但因其最小化的副作用而可以应用于特定情况，如泪腺和腮腺等[II,B]。放疗联合利妥昔单抗化疗较单放疗可以改善PFS[II,C]。局部照射联合单剂量利妥昔单抗可能最大化的平衡疗效和安全性[III,B]。在特定患者中（如预期寿命有限或腹部大野）可以考虑等待观察或利妥昔单药治疗[IV,B]。高肿瘤负荷的I-II期滤泡淋巴瘤患者中，如果存在不良预后因素或累及野放疗不可行（如肺、肝受累），应给予晚期疾病一样的全身治疗措施[IV,B]。

一线滤泡淋巴瘤的治疗

诱导治疗

在III-IV期滤泡淋巴瘤患者还没有建立治愈性方案。因为滤泡淋巴瘤10-20%的患者自然进程表现为自发退化，且各病例显著不同，应基于症状（包括B症状）、造血障碍、肿瘤体积过大、重要器官压迫、腹水、胸膜积液或淋巴瘤急性进展等因素启动治疗[I,A]，标准如图

一项近期研究中，利妥昔单抗早期治疗可以改善PFS但没有改善OS，且利妥昔维持治疗的获益值得怀疑。

利妥昔单抗加入化疗可改善ORR率、PFS和OS。如果治疗目标是CR和长PFS，则应选择利妥昔单抗联合化疗方案如CHOP或苯达莫斯汀[I,B]，CVP方案的PFS差于两者但OS相似。如果有更强侵袭性淋巴瘤（如IIIb分级或有转化迹象）的证据，则应使用含蒽环类方案，如R-CHOP。

因为存在长期CD4+T细胞减少，应考虑长期预防性抗感染治疗尤其是使用含苯达莫斯汀方案诱导后[IV,B]。意识到新型细胞免疫疗法（如CAR-T）的潜在不良影响对于治疗很重要。

一项大型随机研究中，CD20单抗obinutuzumab较利妥昔单抗可以显著改善PFS，因此即使没有OS获益也可以视为另一个潜在有效方案。另一项II期国际研究中来那度胺-利妥昔单抗的疗效与免疫化疗相似，此外其他研究证明来那度胺-利妥昔单抗的PFS优于利妥昔单抗。

单抗单药（利妥昔，放射免疫疗法）或苯丁酸氮芥联合利妥昔单抗仍是低危患者或常规化疗禁忌患者的可选方案[III,C]。

对于血清乙肝阳性包括携带者（HBsAg阴性但抗乙型肝炎核心抗体阳性）患者，虽然也要求密切监测HBV、DNA和肝酶，仍强烈建议在最后一剂量利妥昔后给予2年的预防性抗病*药物[I,A]。

巩固/维持治疗

利妥昔单抗维持治疗每2个月一次持续2年可以改善PFS，但不影响OS[I,B]，维持时间缩短导致生存获益变差。

放射免疫疗法巩固也可以改善化疗后的PFS，但获益貌似差于利妥昔单抗维持2年[II,B]。

清髓性巩固治疗后ASCT可以延长PFS，但如果是含利妥昔单抗方案诱导则获益很少且没有OS优势。因此，此方案不推荐用于缓解患者一线治疗[I,D]。

复发滤泡淋巴瘤的治疗

对于怀疑复发或进展的患者，强烈建议重新行确认性组织学活检以排除转化到侵袭性淋巴瘤。在最高强度PET引导下行病灶组织学活检有帮助。

对于复发或进展的无症状低肿瘤负荷滤泡淋巴瘤，观察是可行方案。

诱导治疗

挽救性治疗方案应基于之前治疗的疗效和持续时间及复发时的分期进行选择。局部病灶有症状的复发滤泡淋巴瘤可以用低剂量受累淋巴结放疗（2X2Gy），而早期全身复发(12–24个月)则首选非交叉耐药方案，如CHOP复发后的苯达莫斯汀，反之亦然。其他方案包括氟达拉滨为基础、铂类为基础或烷化剂为基础的方案也可以使用。如果先前含单抗方案的缓解持续时间超过6-12个月，则可以加上利妥昔单抗[IV,B]。如果利妥昔耐药或缓解持续时间6个月，obinutuzumab-苯达莫斯汀（obinutuzumab维持）较苯达莫斯汀单药可以改善PFS和OS。

低肿瘤负荷的有症状患者中，也可以使用利妥昔单抗单药治疗。

对于复发滤泡淋巴瘤，来那度胺联合利妥昔单抗优于利妥昔单抗单药，表现为PFS和缓解率，并有改善OS的趋势。因此复发后可以选择来那度胺-利妥昔单抗，尤其是化疗后缓解时间较短患者[II,B]。

在高龄且有合并症但不适合化疗患者，放射免疫疗法（钇90-替伊莫单抗）有效[IV,B]。

在后续复发中，单药治疗是姑息治疗的既定方案，但也可以达到长期生存[III,C]。PI3K抑制剂idelalisib批准用于双耐药滤泡淋巴瘤，但其应用受制于感染、晚发性结肠炎和肺*性（非典型肺炎/局限性肺炎）；因此，强烈建议给予预防性抗感染药物和监测巨细胞病*[II,B]。

巩固/维持治疗

利妥昔单抗维持每3个月一次共2年的副作用可接受，且可显著延长复发FL的PFS和OS，即使是在含单抗的挽救性治疗之后[I,A]。但在一线单抗维持患者，二线单抗维持治疗尚未研究，因此可能不适用于这部分复发患者，但可以用于一线未使用单抗患者[IV,D]。

大剂量化疗联合ASCT可以改善PFS，因此可以考虑用于利妥昔单抗简短缓解（2-3年）后复发患者[II,B]。而后续利妥昔单抗维持可以获得更多PFS获益[II,B]。

在高危的后期复发或ASCT后复发的特定较年轻患者中，可以考虑潜在治愈性的方案alloSCT（降低剂量预处理），尤其是早期复发或耐药患者。然而，alloSCT在首次复发的OS更差[IV,B]

创新性方案

II期研究证实B细胞通路抑制剂和其他方案显示出活性，但未经III期研究证实。硼替佐米联合利妥昔单抗获益不明显，因此不推荐[I,D]。抗CD19CAR-T可以为复发滤泡淋巴瘤带来长期缓解但*性较强，因此对于转化型FL仍是保留方案，其在惰性淋巴瘤的应用仅限于临床试验，且限于预后较差的难治或复发患者[IV,B]。

治疗中和结束后应进行适当的影像学评估，PR患者应评估以探讨早期挽救性方案，PR患者经利妥昔单抗维持达到CR。

诱导治疗结束后建议行PET-CT，因为持久的PET阳性可以识别出小部分（20-25%）的较差预后患者，但仍无法预测治疗结果。临时PET-CT也尚未确立其作用。

治疗结束时和随访中PCR检测的MRD是长期预后的预测因素，但在临床中无法指导治疗策略。另外，目前对于滤泡淋巴瘤的循环肿瘤DNA的作用数据较少。