导语
特异性生物标志物的发现和应用，为外周T细胞淋巴瘤带来了怎样的改变？
外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是来源于成熟T/NK细胞的非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一大类，在西方国家PTCL占NHL的5%-10％，在亚洲和南美国家则更高，达15%-20％[1]。从这个数据看的出，中国等亚洲国家的PTCL诊治需求更大。而现实中，PTCL却面临生存率差，复发率高，治疗单一等亟需解决的多重问题。
近年来，随着对PTCL疾病机制分子和基因层面的探索，例如利用生物标志物进行PTCL亚型分类以及针对性的使用靶向药物，这些正在改变PTCL各个亚型的诊疗。
生物标志物让PTCL的管理变得“有条不紊”
1生物标志物驱动的PTCL分类与诊断
根据年WHO淋巴恶性肿瘤分类，PTCL可分为30多种亚型[1]。在各亚型中，生物标志物是差异化表达的，这催生了生物标志物作为PTCL亚型分类及诊断的“鉴定师”身份。
以PTCL中的系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）为例，已发现的免疫表型有CD30、TIA1、粒酶B、穿孔素、EMA、CD8和CD56[1]。这些生物标志物有助于判别PTCL患者是否是其中的亚型sALCL；其中CD30阳性更是被用于sALCL的诊断。再例如，结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（ENKTL）在亚洲常见，其免疫表型有CD2、CD56、TIA1、粒酶B、穿孔素等，也可用于该亚型的分类与诊断。
2生物标志物驱动的PTCL治疗
除了在分类和诊断上发挥作用，围绕这些生物标志物开展的新药研发，进一步为PTCL诊疗做出了贡献！图1展示了生物标志物驱动的外周T细胞淋巴瘤治疗策略[1]。
注：ALK：致癌激活的间变性淋巴瘤激酶；AKT：蛋白激酶B；CCR4：趋化因子受体4；CD30：分化簇30；CD52：分化簇52；CRBN：cereblon蛋白；DNMT：DNA甲基转移酶；HDAC：组蛋白去乙酰化酶；ICOS：诱导型T细胞共刺激物；mTOR：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；PD-1：程序性死亡受体1；PI3K：磷酸肌醇3-激酶；TCR：T细胞受体
图1生物标志物驱动的外周T细胞淋巴瘤治疗策略
以生物标记物为靶点，用于PTCL治疗的药物大致分为四类：靶向细胞表面受体的药物，靶向表观基因组的药物，靶向肿瘤微环境的药物和靶向增殖信号传导通路的药物。
这些药物有些已用于临床，如注射用维布妥昔单抗（BV）是属于靶向细胞表面受体CD30的药物，已被证实可改善CD30阳性的复发或难治性sALCL以及复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）成人患者的生存；如表观遗传修饰药物组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂已在临床试验中显示有效。有些正在如火如荼的研发中，如靶向关键细胞内信号通路和肿瘤微环境的新型药物（表1）。
表1以生物标记物为靶点的用于PTCL的部分治疗药物
在上述生物标志物中，CD30的热度一直居高不下，其靶向药物注射用维布妥昔单抗也因属于抗体偶联药物（ADC）站在了药物比拼的风口浪尖。
CD30让sALCL、cHL诊疗更加得心应手
CD30是肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族成员之一，可通过激活不同的信号通路促进细胞增殖或凋亡[2]。
CD30在正常淋巴组织的活化T和B细胞呈有限表达。在PTCL各亚型呈不同程度表达：其中在sALCL和cHL呈普遍表达；而在约50％的非ALCL亚型，包括外周T细胞淋巴瘤-非特指型（PTCL-NOS）、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）、ENKTL、成人T细胞淋巴瘤/白血病（ATLL）、肠病相关T细胞淋巴瘤（EATL）和肝脾T细胞淋巴瘤（HSTL）呈可变表达[1]。
用于诊断：CD30在sALCL和cHL呈高度、均一表达的特征，CD30表达的评估已被用于这两种疾病的诊断[3]。
作为治疗靶点：在免疫检查点抑制剂等“潮牌”药物层出不穷的时代，拥有“魔法子弹”美誉的ADC仍被肿瘤界持续看好。维布妥昔单抗正是嵌合抗CD30IgG1抗体与细胞*性药物单甲基澳瑞他汀E（MMAE）连接而成的ADC[4]。
维布妥昔单抗输注到体内后通过CD30的抗体部分被靶向递送至肿瘤部位，然后再释放细胞*性药物MMAE，也称为“有效载荷”或“弹头”，从而实现对肿瘤的“子弹”般精准攻击。从概念讲，ADC提高了传统化疗的疗效，减少了系统性暴露和*性，从药物设计上实现了“增效减*”，并拓宽了潜在治疗窗[5,6]。
关键性试验对维布妥昔单抗的疗效做出了验证[7]：SG-研究显示，在58例R/RsALCL患者中，维布妥昔单抗治疗的客观缓解率（ORR）达86％，5年OS率为60％。SG-研究提示，维布妥昔单抗治疗ASCT后R/RcHL患者的ORR高达75％，完全缓解（CR）率为33％。C研究表明，在60例既往至少接受一次化疗方案且开始维布妥昔单抗治疗时不适合进行干细胞移植或多药化疗的R/RcHL患者中，维布妥昔单抗治疗的ORR达50%。
PTCL治疗药物研发步履不停
PTCL治疗的新药研发层出不穷，各个阶段的试验结果不断涌现。
靶向表观基因组的新药：EZH1/2抑制剂DS-b正在R/RPTCL患者中开展Ⅰ期试验（NCT）；IDH2抑制剂AG-正在IDH2突变的晚期实体瘤或胶质瘤或R/RAITL患者中开展研究（NCT）。
靶向增殖信号通路的新药：JAK1/2抑制剂ruxolitinib正在R/R淋巴瘤（包括PTCL）患者中开展Ⅱ期试验（NCT）；JAK抑制剂AZD也正在研究中（NCT）；SYK/JAK双重抑制剂cerdulatinib正在R/RCLL或NHL（包括PTCL）患者中开展Ⅰ/Ⅱ期试验（NCT）。
靶向肿瘤微环境的药物：单克隆抗体MEDI-正在PTCL滤泡变异型和AITL患者中开展Ⅰ期试验（NCT）。
尽管PTCL容易复发或成为难治，人们还需要更深入的认识其各个亚型，但越来越多创新性的药物以及联合方案在PTCL治疗中启动，这预示着未来PTCL领域应该是百家争鸣，不论是适用人群，还是治疗药物，或是疗效评价，都将更精准更有效。
参考文献：
[1]MulveyE,RuanJ.Biomarker-drivenmanagementstrategiesforperipheralTcelllymphoma[J].JHematolOncol.May24;13(1):59.
[2]WasikMA,JimenezGS,WeisenburgerDD.TargetingCD30inMalignantTissues:ChallengesinDetectionandClinicalApplications[J].Pathobiology.;80(5):-8.
[3]XuML,GabaliA,HsiED,etal.PracticalApproachesonCD30DetectionandReportinginLymphomaDiagnosis[J].AmJSurgPathol.Feb;44(2):e1-e14.
[4]LaiC,KandahariAM,UjjaniC.TheEvolvingRoleofBrentuximabVedotininClassicalHodgkinLymphoma[J].BloodLymphatCancer.Dec9;9:63-71.
[5]ChauCH,SteegPS,FiggWD.Antibody-drugconjugatesforcancer.Lancet.;:-.
[6]BirrerMJ,MooreKN,BetellaI,etal.Antibody-drugconjugate-basedtherapeutics:StateoftheScience[J].JNatlCancerInst.;(6):-.
[7]注射用维布妥昔单抗说明书.
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