套细胞淋巴瘤治疗进展 [复制链接]

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种少见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL），好发于中老年男性。MCL特征的遗传学标志为t（11；14）（q13；q23）易位。MCL患者结外器官受累常见，发病时多处于Ⅲ~Ⅳ期，伴有淋巴结受累、脾大和骨髓浸润。因MCL兼具侵袭性淋巴瘤的侵袭性与惰性淋巴瘤的难治愈性特征，其化疗效果差，易复发，中位生存期仅3~4年，且总体预后差。传统的治疗模式为针对年轻、体能好的患者，采用强免疫化疗诱导、自体干细胞移植（ASCT）巩固和利妥昔单抗维持治疗；针对年老或体弱的患者，采用免疫化疗诱导和利妥昔单抗维持治疗。近年来，随着新型靶向药物如布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂伊布替尼（ibrutinib）及bcl-2抑制剂维奈托克（venetoclax）的出现，传统的治疗模式受到挑战，无化疗方案成为MCL治疗的发展趋势。现就年第61届美国血液学会（ASH）年会上报道的MCL治疗的最新进展进行总结。

1　初治MCL

1.1　诱导治疗

Gine等[1]为评估IR方案治疗惰性MCL（iMCL）的疗效与安全性，进行了一项多中心单臂、开放标签的Ⅱ期临床研究，共入组40例患者。具体方案为伊布替尼mg/d，利妥昔单抗mg/m2（28d为1个周期，第1周期为每周1次，第3、5、7、9周期第1天），共8次。可评估的33例患者在12个治疗周期后，总体有效率（ORR）为82%，完全缓解（CR）率75%。在23例可评估微小残留病（MRD）的CR患者中，12个周期后MRD转阴率为87%。24个周期治疗后，只有1例患者MRD仍阳性，12例患者持续MRD阴性。中位随访时间25个月，只有1例患者在1年的治疗过程中疾病进展（PD）。估计的15个月无进展生存（PFS）率为96%。4例患者因严重不良事件（SAE）（皮肤皮疹、贫血、胰腺癌和腰椎骨折）退出研究。另外观察到与伊布替尼相关的3~4级不良事件（AE），包括7例血液学不良反应、4例胃肠道反应、1例心律失常、1例心房颤动和1例心力衰竭。结果显示在iMCL中，一线使用IR方案是高效的，大多数患者MRD阴性，并且其不良反应可预测。

美国MDAnderson癌症中心为分析IR方案在≥65岁初治老年MCL患者中的疗效与安全性，进行了一项临床Ⅱ期试验，共入组50例患者，除外Ki-67≥50%、细胞形态为母细胞样和（或）多形性、临床上无法控制的合并疾病（包括心房颤动）患者。患者服用伊布替尼mg/d（28d为1个周期），直至PD或其他原因停药；利妥昔单抗mg/m2（28d为1个周期，第1个周期为第1天、第3个至第8个周期为第1天静脉滴注，第8个周期后每2个周期1次，直至2年）。由于心房颤动、感染、出血和肌痛等原因，26例（53%）患者伊布替尼减量。最常见的3~4级AE为肌痛（14%）、疲劳（14%）、呼吸困难（10%）、中性粒细胞减少（8%）和新发心房颤动（8%）。心房颤动事件在接受心内科诊治和随访的患者中少见。最佳ORR为98%[CR率60%，部分缓解（PR）率38%，疾病稳定（SD）率2%]。中位达CR时间为8个周期。中位随访时间28个月，患者的中位缓解持续时间（DOR）为19个月。在26例可评估MRD的CR患者中，MRD阴性率81%。中位PFS时间和中位总生存（OS）时间均未达到。研究结果显示，IR方案是老年MCL患者较佳的一线治疗选择，心律不齐或伴有心脏疾病的患者应谨慎，建议心内科密切随访。可能需要调整抗心律不齐药物或伊布替尼的剂量以达到最佳治疗效果[2]。

OAsIs研究（NCT）是一项多中心、Ⅰ期、非随机临床研究，旨在评估伊布替尼、维奈托克联合奥滨尤妥珠单抗方案的疗效和安全、耐受性。共入组15例患者，奥滨尤妥珠单抗mg静脉输注（第1个周期第1、8、15天，第2个至第6个周期第1天，以后每2个月给药1次，直至第23个周期）。伊布替尼mg/d，第1个周期第2天开始，直到PD；维奈托克第1周期剂量递增（每天20、50、、mg）；第2个至第23个周期为mg/d。在治疗的前3个月，常见3~4级非血液学AE为肝胆疾病（4例）和皮疹（1例）。3~4级血液学AE为淋巴细胞增多症（1例）和中性粒细胞减少（1例）。所有患者在第2个疗程获得缓解[7例CR或不确定的CR（CRu）]。3个周期结束后，6例患者骨髓MRD阴性，8例患者外周血MRD阴性，包括TP53突变的患者。7例（包括TP53突变）患者完成了6个周期治疗，均获得CR，且MRD阴性（1例未测）。在最后一次随访中，无一例患者出现PD，所有患者仍接受计划中的治疗。该研究结果表明联合用药方案安全性好且在初诊MCL患者中展现出分子水平缓解的高效性[3]。

Shah等[4]回顾性分析了5年至年诊断为MCL的例患者，明确TP53突变的患者32例，其中8例接受了来那度胺与利妥昔单抗方案的一线治疗。接受利妥昔单抗一线治疗患者的中位随访时间15个月，OS率和EFS率均达%。这提示利妥昔单抗有望成为TP53突变的MCL一线治疗的替代方案。

1.2　维持治疗

目前初治MCL最佳维持治疗策略尚未确定。为评估初治MCL诱导治疗后伊布替尼维持治疗的疗效与安全性，Karmalid等[5]进行了一项多中心Ⅱ期临床试验。该研究纳入一线接受免疫化疗联合或不联合ASCT后达到CR或PR的MCL患者36例，伊布替尼mg/d，最多至4年。诱导治疗后获得CR和PR患者分别为33例和3例，其中1例患者在伊布替尼维持过程中由PR转为CR。伊布替尼维持后中位随访时间24.5个月，1例PD，2例死亡（1例因心房颤动停用伊布替尼2年后出现肝胆管细胞癌，另外1例原因不明）。25例患者因治疗相关AE（TRAE）导致伊布替尼剂量减少、中断、停药。在启动伊布替尼维持治疗前9例患者MRD阴性，3例患者MRD状态不确定。1个月后，MRD状态不确定的患者被确认为MRD阴性。12例MRD阴性患者中3例在伊布替尼维持期间转为阳性。1例恢复为MRD阴性，并在3年伊布替尼维持后保持MRD阴性且达到临床CR。1例在伊布替尼维持之前已达到PR，该患者在进行MRD检测和临床PD之前因中性粒细胞减少多次中断或减少剂量，9个月后停止治疗。1例在伊布替尼维持之前也已达到PR，尽管伊布替尼维持≥2年后发生了MRD转换，但仍维持PR。该研究结果显示，伊布替尼维持治疗对一线免疫化疗联合或不联合ASCT有效的MCL患者是一种可行且不良反应可控的方案。对于伊布替尼维持治疗的MRD状态评估及PFS和OS的数据资料获取还需更长时间随访。

2　复发难治MCL

2.1　伊布替尼联合维奈托克方案

澳大利亚的研究组更新了一项伊布替尼联合维奈托克方案治疗MCL的Ⅱ期临床研究结果。该试验共入组复发难治MCL患者23例，未接受过治疗但不适合化疗的患者1例。伊布替尼mg/d，治疗4周，然后维奈托克逐周剂量递增至mg/d，允许患者在达到CR且MRD阴性的情况下，选择性地中断两种药物。使用流式细胞术监测MRD和常规CT扫描密切监测选择中断治疗的患者，并允许其在MRD转阳或临床进展时再次启用两种药物治疗。中位随访37.5个月，中位DOR和至疾病进展时间（TTP）未达到。中位PFS时间29个月，中位OS时间32个月。在中位治疗18.5个月后，MRD阴性的CR患者中，5例选择性中断治疗，1例7个月后出现影像学进展，其他4例停药6、13、17和18个月后未出现临床进展或MRD转阳。研究结果显示，在MRD阴性的CR患者中，中断治疗是可行的，复发难治MCL靶向治疗有望成为有限时间的治疗[6]。

Portell等[7]为确定伊布替尼联合维奈托克在复发难治MCL中的最佳剂量，进行了剂量探索研究。结果表明伊布替尼mg和维奈托克mg的组合被认为是复发难治MCL的最佳有效剂量，与单药伊布替尼的历史队列相比，在这一剂量水平上更为有效且不良反应可控。

2.2　新型BTK抑制剂

BTK抑制剂在MCL中突显出卓越的疗效，但其不良反应和耐药性限制了其临床应用，研发新一代强效、高选择性的BTK抑制剂有望使更多患者受益。

奥布替尼是一种新型、强效不可逆的高选择性BTK抑制剂。我国研究人员报道了一项多中心、开放性Ⅱ期临床研究结果，共入组例复发难治MCL患者。奥布替尼mg，1次/d。截至年5月31日，62例患者完成了6个周期（28d为1个周期）的治疗，中位治疗时间.5d。ORR为82.5%，CR率24.7%，PR率57.7%，SD者占9.3%，疾病总控制率达91.8%，中位DOR尚未达到。常见的（15%患者）AE为血液系统不良反应（包括血小板减少和中性粒细胞减少）、呼吸系统感染以及皮疹。常见的（10%）3级或以上的AE为血小板减少（12.3%）。尚未见2级及以上出血的报告。未观察到与治疗相关的3级胃肠道或心脏不良反应。25例发生SAE，13例与治疗相关[主要为血液系统不良反应和（或）感染]。研究表明奥布替尼具有良好的安全性和耐受性，有望成为MCL治疗的新选择[8]。

Loxo-是新一代高选择性非共价结合的BTK抑制剂，临床前研究证实其可抑制野生型和C突变的BTK而无显著的脱靶效应[9]。Mato等[10]报道了一项Loxo-在B细胞肿瘤中的首次人体I期临床试验。该试验纳入了经过二线治疗失败或是不能耐受化疗的进展期患者13例（9例CLL和4例MCL）。采用28d为1个周期的口服用药方案，使用标准的"3+3"剂量递增设计。采取3个剂量水平：25mg（5例）、50mg（5例）和mg（3例），1次/d口服。Loxo-≥50mg暴露量超过了野生型和CS突变BTK的90%抑制浓度（IC90）值。无剂量限制性不良反应（DLT）发生，所有AE均为1~2级。第1个治疗周期和第1个剂量水平（25mg）即表现出临床活性。8例可评估者中（5例CLL和3例MCL），7例肿瘤达缓解（5例CLL和2例MCL）。12例患者继续接受治疗，最长达5个月。Loxo-的Ⅰ期数据表现出良好安全性，有望成为既往接受多种治疗方案的非初治CLL和MCL患者（包括对现有BTK抑制剂和维奈托克耐药）新的治疗选择。

2.3　嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法

ZUMA-2是一项Ⅱ期、多中心的全球研究，旨在评估KTE-X19（抗CD19CAR-T）治疗对既往接受包括BTK抑制剂在内的1~5种治疗的复发难治MCL患者的疗效和安全性，共入组60例患者。患者行白细胞清除和预处理（环磷酰胺mg·m-2·d-1，氟达拉滨30mg·m-2·d-1，连续3d），然后以单次2×CAR-T/kg输注KTE-X19。患者在去除白细胞后、实施预处理前可接受地塞米松、伊布替尼或阿卡替尼（acalabrutinib）桥接治疗。截至年5月30日，28例患者接受KTE-X19治疗后随访≥1年（中位随访时间13.2个月），ORR为86%，CR率57%。75%治疗有效者仍维持治疗反应，64%患者的治疗反应仍在增加。预估1年DOR、PFS率和OS率分别为83%、71%和86%。最常见的≥3级AE（≥20%患者）是贫血（54%）、血小板计数降低（39%）、中性粒细胞减少（36%）、白细胞计数降低（29%）、脑病（25%）和高血压（21%）。Lee标准评估的3~4级细胞因子释放综合征（CRS）发生率为18%。46%患者发生了3~4级神经系统事件（NE）。所有CRS事件和15例NE（88%）可逆。CRS发生和缓解的中位时间分别为2、13d，NE发生和缓解的中位时间分别为6、20d。KTE-X19显示了显著持久的临床获益，多数患者达到CR，且具有可管理的安全性[11]。

3　小结

近年来，MCL的治疗已经取得了极大的进展。本届ASH年会上报道的各种新药、高效低*的联合用药方案以及CAR-T疗法使患者有了更多的治疗选择，进一步改善了患者的生命质量，提高了患者的生存率。在未来，无化疗方案能否成为标准治疗方案、如何克服BTK/BCL-2抑制剂的耐药等问题值得进一步探索。除此之外，基于基因谱的MCL个体化治疗同样值得期待。

任昳敏,徐卫.套细胞淋巴瘤治疗进展[J].白血病·淋巴瘤,,28(12):-.DOI:10./cma.j.issn.9-..12.