原发乳腺DLBCL专场
两湖淋巴瘤MDT第十三次讨医院淋巴瘤MDT第次讨论曁湖南省淋巴瘤诊疗中心MDT第81次讨论会于年11月25日（周三）通过网络会议平台如期举行。
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专题讲座
此次讨论会特医院血液内科张薇教授作了《原发乳腺DLBCL的治疗原则和进展》的讲座。张薇教授对原发乳腺DLBCL的诊断，治疗及进展做了详细梳理及讲解，参会者对专题内容展开积极讨论。
病例讨论
湖南省淋巴瘤诊疗中心MDT团队李亚*博士带来了一例《原发乳腺DLBCL》病例分享。医院淋巴瘤MDT团队薛畅医生带来了两例《原发性乳腺弥漫大B细胞淋巴瘤》病例分享。全体参会专家结合自己临床经验针对这三个病例进行了积极和热烈的讨论。
会议总结
医院淋巴瘤内科吴辉菁医院血液淋巴瘤内科周辉主任在此次讨论会结束时进行总结。感谢彼此团队带来的精彩病例并对所有参会的专家表示深切的感谢。更期待下一次的交流与学习。
医院淋巴瘤MDT
湖南省淋巴瘤诊疗中心MDT
概述
原发乳腺淋巴瘤(primarybreastlymphoma,PBL)是发生在乳腺组织的恶性淋巴瘤，是结外淋巴瘤中较为罕见的类型，其发病率约占原发结外非霍奇金淋巴瘤的2%，占乳腺恶性肿瘤0.5%。年Wiseman和Liao首先提出了定义PBL的标准，包括：病灶位于乳腺、既往无淋巴瘤病史，诊断时不伴有同时存在的广泛散播的淋巴瘤病灶、病理标本中交界部位既有淋巴瘤侵犯，又有正常乳腺组织、患侧腋下淋巴结可累及；但需要注意的是，当淋巴结较大而乳腺肿块较小，或者肿块位于腋尾时，应考虑为淋巴结起源的淋巴瘤而非PBL。
临床表现
PBL在男女均可发病，以女性为主。患者多以单侧乳腺肿物无痛性增大为首发症状，约4%-14%的患者以双侧乳腺起病。少数患者可出现B症状。查体肿块形态较规则，质韧有弹性，多与周围组织无粘连，活动度好，以此与乳腺癌的肿块特点相区别：乳腺癌肿块多形状不规则、质硬且活动度差。PBL有较高的中枢神经系统复发率，尤其是双侧乳腺累及的患者。
辅助检查
PBL的影像学检查包括B超、乳腺钼靶、PET-CT等。PBL在B超上表现为类圆形低回声区域，边界不清，其后方回声无改变或增高，可与乳腺癌鉴别；乳腺钼靶可见病灶一般较大，约4-5cm，毛刺、钙化及周围组织牵拉变形较少。PET-CT检查在PBL患者的分期和疗效评估方面发挥着重要的作用，敏感性和特异性高，但肿物小于1cm时，有存在假阴性可能。病理活检是诊断金标准，为提高确诊率，应行肿块切除活检，但为减少手术创伤，目前倾向于空芯针活检获取病理组织。PBL的病理类型约65%为弥漫大B细胞淋巴瘤，其他类型包括惰性B细胞淋巴瘤，罕见T细胞淋巴瘤。在遗传学特征上，PB-DLBCL与原发中枢弥漫大B细胞淋巴瘤有相似的基因表达谱。近来有学者根据遗传学特征将DLBCL分为4个主要的基因亚型，其中MCD型具有MYD88L突变及CD79B突变的特征；在原发结外淋巴瘤中，包括PBL及PCNSL，MCD亚型患者的比例升高。
分期和预后
PBL分期目前同样使用AnnArbor分期系统。约50-76.2%的患者为IE期，大于90%为I-IIE期，初诊分期为III期及以上的患者往往难以确定是否为乳腺原发，因此诊断存疑。双侧乳腺受累分期尚有争议，IELSG（国际结外淋巴瘤研究组）将该类患者划分为IVE期，且提示预后较单侧受累患者差。乳腺为CNS复发的高危器官，一般认为AnnArborIIE期，分期调整的IPI≥2，双侧乳腺受累，肿瘤体积＞5cm为中枢复发的高危因素，但国内报道无论分期及IPI分层均具有高中枢复发风险。近年来研究发现MYC及BCL-2重排或MYD及BCL-2蛋白双表达也是CNS复发的高危因素。
治疗原则
对于初治PBL的一线治疗，IELSG强调了含蒽环类药物的化疗方案在改善患者PFS和OS上的显著作用。ESMO指南推荐R-CHOP方案联合巩固放疗作为PBL的一线治疗，同时有高危因素的患者推荐更强的化疗方案。有回顾性研究显示DA-EPOCH-R方案能改善年轻双表达患者预后。利妥昔单抗作为DLBCL中的基石药物，目前也被推荐应用在PBL的一线治疗中，但并未发现其在PBL患者中带来明显的生存时间差异。有回顾性研究显示，利妥昔单抗可改善PBL患者PFS，减少复发尤其是结内复发，但并没有证据显示利妥昔单抗能延长OS。因此，利妥昔单抗在PBL中的作用还需要更多前瞻性研究。
IELSG强调了巩固性放疗在PB-DLBCL患者中的重要作用。一项纳入例I-II期PBL患者的回顾性研究显示，接受放疗的患者5年OS显著高于未接受放疗的患者，分别为78.1%和66.0%。此外，一项多中心的回顾性研究中，在51例接受放疗的患者中，只有12%的患者局部进展，43%的患者全身复发，可见通过放疗可获得乳腺局部控制，但无法降低疾病结外复发的风险。此外，放疗还有可能增加第二肿瘤的风险。因此，在免疫化疗时代，推荐大肿块或PET/CT选择诱导治疗后有残留病变的患者进行巩固放疗，而不必对所有PBL患者均进行放疗。
手术治疗是PBL中一种常见的治疗手段，但近年来越来越多的研究证实，手术治疗对于PBL的患者而言无生存获益，不能改善CR率或延长生存。IELSG回顾性数据显示行根治性乳腺切除术的PB-DLBCL患者死亡风险升高；一项例PBL的回顾性分析显示，乳腺切除术后腋窝淋巴结清扫不能显著延长5年生存。因此目前推荐手术只用于活检进行病理学诊断，治疗上手术已不再是主导。
近来年，研究显示来那度胺联合R-CHOP方案在治疗nonGCB-DLBCL患者中获得了更高的治愈率。HOVON研究中，R2CHOP用于MYC重排阳性的DLBCL患者PFS和OS均显著高于历史对照数据。PBDLBCL患者中以nonGCB-DLBCL类型居多，但来那度胺在PBDLBCL中能否带来显著的生存获益暂无报道，还需要更多的研究。PHOENIX研究中，BTK抑制剂伊布替尼联合R-CHOP治疗初治nonGCB-DLBCL可提高双表达患者的PFS及OS。此外，伊布替尼可以通过血脑屏障，并扩散进入脑脊液中，因此，伊布替尼在易于中枢复发的PBL患者中的疗效值得探讨。
中枢神经系统是PBL常见的结外复发部位，对于所有患者均推荐行中枢预防。目前对于中枢神经系统的预防，主要有全身预防性化疗（如大剂量甲氨蝶呤）和鞘内注射等方式。在PBL患者因受累的主要部位是脑实质，故而全身预防性化疗优于鞘内注射。静脉注射HD-MTX（1-3g/㎡）可降低CNS复发率。患者一旦出现中枢神经系统的复发，预后极差。复发后的治疗策略和结内DLBCL相同，重新诱导缓解后尽快进行HDCT/ASCT。
总结
PBL是一种罕见的结外淋巴瘤，以无痛性增大乳腺肿物为主要临床表现，多数为ABC来源，MYD88及CD79B突变参与了疾病的发生。IPI评分仍可作为评估预后的指标，肿块多发、分期、双表达等因素与预后相关。目前仍推荐R-CHOP方案化疗联合巩固放疗为一线治疗，强调尽早行中枢神经系统的预防。患者一旦复发，预后极差，应当重新诱导缓解后尽快行HDCT/ASCT。新药联合免疫化疗在DLBCL中显示较好的治疗效果，但在PBL中的疗效仍需更多的临床研究证实。
综述作者：薛畅
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